HÍGADO GRASO
La enfermedad hepática grasa no alcohólica
(EHGNA) es una enfermedad común del hígado. A menudo es “silenciosa”, es decir,
no presenta síntomas. La EHGNA se parece a las
enfermedades del hígado causadas por el consumo de alcohol, pero se presenta en
personas que beben poco o nada de alcohol.
La característica principal
de la EHGNA es grasa en el hígado con inflamación y daño. La mayoría de las
personas que padece EHGNA se siente bien. No saben que tienen un problema en el
hígado. La EHGNA puede ser grave y provocar una enfermedad llamada cirrosis.
Con la cirrosis, el hígado queda dañado para siempre, forma cicatrices y deja
de funcionar correctamente.
La EHGNA afecta entre el 2 y
el 5 por ciento de las personas que viven en los Estados Unidos. Otro 10 a 20
por ciento de personas tiene grasa en el hígado sin presentar inflamación ni
daño en el mismo. Esta afección médica se llama “hígado graso”. No es normal
tener grasa en el hígado. Sin embargo, tener grasa en el hígado probablemente
no cause mucho daño, ni daño permanente, por sí sola. Con un análisis de
sangre, un ultrasonido (ecografía) del hígado o una prueba similar se puede
observar la presencia de grasa. Si los resultados del análisis de sangre, el
ultrasonido u otras pruebas demuestran la posibilidad de que haya grasa en el
hígado, la enfermedad se llama “enfermedad de hígado graso no alcohólica”
(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD por sus siglas).
La enfermedad hepática grasa
no alcohólica
(EHGNA) se define como una
entidad clínico-patológica
que engloba un amplio
espectro de lesiones
en el hígado, que se
producen en ausencia de un
consumo crónico de alcohol,
en el que se incluyen
la esteatosis simple, la
esteatosis asociada a cambios
necroinflamatorios con
grados variables de
fibrosis denominada
esteatohepatitis, y finalmente
la cirrosis. Actualmente se
considera que la EHGNA
es el componente hepático
del denominado
síndrome metabólico, que se
puede definir como
la agrupación de diferentes
factores de riesgo vascular
y metabólico como la
obesidad visceral, la hiperglucemia
secundaria a resistencia a
la insulina,
la dislipemia y la
hipertensión arterial. Debido a la
creciente incidencia del
síndrome metabólico en
los países desarrollados, la
EHGNA está emergiendo
como una de las enfermedades
hepáticas más
frecuentes en nuestro medio.
Epidemiología
Aunque la prevalencia de la
EHGNA en la población
general no se conoce con
exactitud, fundamentalmente
debido a que no se dispone
de marcadores
diagnósticos no invasivos
que sean sensibles y específicos
de esta enfermedad hepática,
los datos
provenientes de estudios
poblacionales estiman su
prevalencia entre un 20-30%
de la población en los
países occidentales y un 15% en los países asiáticos.
La información disponible
sobre la incidencia
de la EHGNA es escasa,
aunque en un estudio longitudinal
prospectivo realizado en una
población italiana se comprobó que la incidencia de hígado
graso era de 18,5 casos por
1.000 personas y año2.
Referente a la
esteatohepatitis, los datos sobre la
prevalencia/incidencia son
muy variables y de difícil
interpretación, ya que el
diagnóstico de certeza
sólo se puede realizar por
biopsia hepática, estimándose
su prevalencia en un 2-3% de
la población general.
Numerosos estudios
epidemiológicos han observado
que la prevalencia de la
EHGNA, tanto de la
esteatosis simple como de la
esteatohepatitis, aumenta
de manera directamente
proporcional al
índice de masa corporal
(IMC), con cifras del 15%
y del 3%, respectivamente,
en personas no obesas;
del 65% y del 20%,
respectivamente, en personas
obesas, y llegando hasta el
85% y el 40%, respectivamente,
en pacientes con obesidad
mórbida
La incidencia de hígado
graso en población adulta en
la Ciudad de
México es de 14%.
Un hecho destacable es que esta estrecha
asociación
epidemiológica aparece más
con la obesidad visceral
o abdominal que con el IMC.
La diabetes mellitus
tipo 2 es la segunda entidad
que se asocia con
mayor frecuencia con la
EHGNA, alcanzando cifras
de prevalencia de hasta el
70% en la población diabética1.
La dislipemia,
fundamentalmente en forma
de hipertrigliceridemia o
bajas concentraciones
séricas de colesterol HDL,
es otra alteración metabólica
que se observa en la mayoría
de los casos
de EHGNA. Un aspecto
relevante es que, incluso en
ausencia de obesidad y de
diabetes, los pacientes
con EHGNA tienen una elevada
prevalencia/incidencia
de síndrome metabólico,
hasta el punto que
algunos autores sugieren que
la EHGNA no es una
consecuencia sino más bien
un desencadenante
del mismo.
Algunos datos
epidemiológicos indican que la prevalencia
de la EHGNA en los Estados
Unidos es mayor
en la población hispana que
en la caucásica y en
la afroamericana. Este hecho,
unido a la observación
de que mutaciones puntuales
(polimorfismos)
de determinados genes, como
el de la adiponutrina7
o de la apolipoproteína C38,
aumentan el riesgo
de EHGNA, sugieren que
existen factores genéticos
que predisponen a padecer
esta enfermedad hepática.
Tradicionalmente se ha
considerado que la
EHGNA es más frecuente en
mujeres, pero estudios
recientes indican que la
esteatohepatitis concretamente
es más prevalente en hombres.
Tanto la
prevalencia como la
intensidad de la EHGNA aumentan
con la edad. Así, los casos
de esteatohepatitis
con fibrosis avanzada y
cirrosis son raros en
adultos jóvenes, mientras
que son más frecuentes
entre la 6ª y 8ª décadas de
la vida. No obstante, la
EHGNA no sólo afecta a los
adultos sino también
a los niños. Distintos
estudios epidemiológicos
han encontrado signos
ecográficos y analíticos de
EHGNA en el 3% de la
población pediátrica general,
llegando al 53% en los niños
obesos.
El incremento en la
incidencia de la obesidad es paralelo
al de sus comorbilidades,
incluida la EHGNA.
Esta es actualmente la
primera causa de enfermedad
hepática en niños y
adolescentes en Estados Unidos
de América (EUA) y
probablemente en el mundo
occidental. Un estudio de
prevalencia en niños, realizado
en una serie de autopsias en
EUA, mostró una
frecuencia de 9.6 % en
individuos con peso normal y
de 38 % en obesos.
En México, Flores et al.3 determinaron
la prevalencia
de EHGNA en 833 niños de una
escuela primaria,
con edades entre 5.5 y 12
años, que tenían
sobrepeso y obesidad.
Concluyeron que fue de 12.6 %
y los parámetros metabólicos
estudiados fueron similares
en todo el grupo.
El incremento que se está produciendo en la
prevalencia de la
obesidad, diabetes mellitus
tipo 2 y síndrome metabólico,
tanto en la población adulta
como en la
infantil de los países
desarrollados, hace prever un
notable incremento en la
prevalencia de la EHGNA
en un futuro próximo.
Las causas que provocan EHGNA
son múltiples, y se pueden
clasificar como primarias y
secundarias. Las primarias, que
son las más importantes, se
relacionan con los factores que
provocan aumento de la
resistencia a la insulina, tales como
obesidad, diabetes y dislipemia.
Las secundarias, menos frecuentes,
se deben principalmente a la
ingesta de ciertos fármacos,
tóxicos, trastornos
metabólicos y nutricionales y procedimientos
quirúrgicos Es importante destacar
que los fármacos que se
citan en la tabla son los que se relacionan
con la EHGNA y se deben
diferenciar de otros fármacos,
utilizados frecuentemente,
que pueden provocar otro
tipo de lesiones hepáticas,
tales como el paracetamol, los
antituberculostáticos, las
estatinas o las tiazolidindionas,
entre otros. En la práctica
clínica, la mayoría de los pacientes
con EHGNA presentan
obesidad, diabetes tipo 2 o dislipemia
como factor etiológico, y es
frecuente la asociación de
varios de estos factores
La mayoría de los pacientes
con EHGNA están asintomáticos y
habitualmente la sospecha de
la enfermedad se basa en la presencia
de una elevación de las
transaminasas, especialmente la
ALT, en el curso de un
examen de salud por cualquier motivo o
bien ante la presencia de
una hepatomegalia(aumento de tamaño del hígado) al explorar a un
paciente o a raíz de
practicar una prueba de imagen, generalmente
una ecografía abdominal,
solicitada por cualquier motivo
y que demuestra cambios
sugestivos de esteatosis.
Una vez que tenemos la certeza
de que se trata de una EHGNA realizaremos
un control y tratamiento de
los factores asociados.
Actualmente no se dispone de
un tratamiento específico para la
EHGNA, sino que éste
consiste en tratar los factores etiológicos
causales, tales como la
obesidad, la diabetes y la dislipemia. Sin
embargo, es muy importante
aplicar una serie de medidas generales,
tales como evitar el consumo
de alcohol, los fármacos
hepatotóxicos y la
exposición a tóxicos ambientales causantes
de EHGNA
Historia natural
La evolución de la EHGNA va
a depender del estadio
histológico de la enfermedad
hepática.
Diferentes estudios prospectivos han
comprobado
que del 10 al 40% de los
pacientes con esteatosis
simple progresarán a
esteatohepatitis en un
período de 8-13 años.
Alrededor del 15% de los pacientes
con esteatohepatitis y un
estadio de fibrosis
menor o igual a 2
progresarán a cirrosis en un
período de tiempo similar,
incrementándose hasta
el 25% en los casos de
esteatohepatitis con estadio
fibrótico de 3. Un 7% de los
pacientes con EHNA
en estadio cirrótico
desarrollarán un hepatocarcinoma
en 10 años, y alrededor del
50% necesitarán
un trasplante hepático o
morirán por complicaciones
de su enfermedad hepática.
Por lo tanto,
aunque tradicionalmente se
ha considerado que
la EHGNA es una enfermedad
hepática de pronóstico
benigno, en los últimos años
se ha puesto de
manifiesto que los pacientes
con EHGNA, y particularmente
aquellos con
esteatohepatitis y fibrosis
significativa, tienen una
tasa de supervivencia significativamente
más baja que la población
general,
siendo las causas de muerte
más frecuentes la enfermedad
cardiovascular y la
enfermedad hepática
avanzada
¿En quiénes se debe
sospechar
enfermedad por hígado graso
no alcohólica?
a) En pacientes con síndrome
metabólico, que
se diagnóstica cuando se
tienen tres o más
de los siguientes criterios:
circunferencia
abdominal de 102 cm en
hombres y de
88 cm en mujeres, niveles de
triglicéridos
> 150 mg/dL, colesterol
HDL < de 40 mg/
dL en hombres y < de 50
mg/dL en mujeres,
presencia de HTA con cifras
mayores o
iguales a 130/85 mmHg,
niveles de glucosa
> a 110 mg/dL),
b) En pacientes diabéticos
tipo II, o bien en los
tipo I que requieren grandes
cantidades de insulina.
c) Individuos obesos, en
particular con distribución
de grasa central.
d) Pacientes con
dislipidemia.
e) Mujeres con ovarios
poliquísticos.2
f) Pacientes candidatos a
cirugía bariátrica o
en aquellos ya sometidos a
cirugía en quien
se empleo una técnica de
inducción de malabsorción
elevada.
g) En enfermos con
aminotransferasas elevadas,
lo que ahora se define como
un nivel de ALT
> 30 UI/l en hombres y
> 19 UI/l en mujeres.
3 Estas cifras deben estar
elevadas en forma
persistente en un periodo de
seis meses
sin una explicación obvia.
El grupo recomienda
descartar enfermedades
virales, ingesta de
alcohol en cantidad
considerada hepatotóxica,
toxicidad por medicamentos,
enfermedades
autoinmunes y enfermedad por
depósito de
hierro, así como el uso de
productos utilizados
enmedicina alternativa
Diagnóstico
La primera señal de que una
persona quizá tenga EHGNA es un resultado alto en los análisis de sangre de
rutina. Se sospecha de EHGNA cuando ocurra todo lo siguiente:
Los resultados de las
pruebas de las enzimas del hígado son altos.
No hay una causa obvia de la
enfermedad del hígado (como el uso de una medicina, la hepatitis viral o el
abuso del alcohol).
Las radiografías,
ultrasonidos o pruebas similares demuestran la presencia de grasa en el hígado.
Una biopsia del hígado es la
única forma de diagnosticar EHGNA
La biopsia también puede
indicar si se han formado cicatrices en el hígado (fibrosis). Esto es importante, ya que
ni los análisis de sangre ni los ultrasonidos o pruebas similares pueden
proporcionar con certeza esta información
Tratamiento
Actualmente no hay un tratamiento
específico para la EHGNA. Las recomendaciones más importantes para las personas
que padecen esta enfermedad son
bajar de peso (si son obesas
o tienen sobrepeso)
consumir una dieta
balanceada y saludable
aumentar la actividad física
evitar el consumo de alcohol
evitar el consumo de
medicinas innecesarias
Seguir estas recomendaciones
puede marcar la diferencia. También son útiles para otras afecciones médicas, como
enfermedades del corazón, diabetes y colesterol alto
Tratamiento
Medidas generales
La EHGNA es, en la mayoría
de los casos, una manifestación
de la obesidad y el síndrome
metabólico,
por lo que la primera medida
terapéutica debe ir
dirigida a mejorar las
enfermedades asociadas,
como la obesidad y la
diabetes, y corregir las alteraciones
que caracterizan al síndrome
metabólico y
que contribuyen a la patogenia
de la EHNA, como
la resistencia a la
insulina. La principal recomendación
a los pacientes con EHNA que
sean obesos o
con sobrepeso es la adopción
de hábitos de vida
más saludables, consistentes
en disminuir la ingesta
calórica y aumentar el
ejercicio físico, con objeto
de conseguir una pérdida de
peso gradual y progresiva
al tiempo que sostenible. Lo
ideal es que estos
pacientes pierdan entre el
7% y el 10% de su peso
en un período de entre 6 y
12 meses, como consecuencia
de una dieta con un bajo
contenido en
glucosa y fructosa así como
de grasas saturadas, y
un ejercicio aeróbico
moderado y regular (un mínimo
de 5 sesiones semanales de
45 minutos de
duración)26. Se deben evitar
los períodos de ayuno
prolongado y las pérdidas de
peso rápidas mediante
dietas muy estrictas ya que
en esta situación
se produce una movilización
de ácidos grasos del
tejido adiposo al hígado, el
cual también se ve privado
de un aporte correcto de
proteínas y de otros
nutrientes esenciales. Todo
ello agrava la esteatosis
y empeora las lesiones
histológicas preexistentes.
Aunque en los ensayos
clínicos iniciales el orlistat,
un inhibidor de la lipasa
gástrica y pancreática,
mostró cierta eficacia
mejorando el grado de esteatosis
y la actividad histológica
de la EHNA, un
posterior estudio clínico
controlado con placebo
no ha demostrado
superioridad de este fármaco.
Actualmente se están
llevando a cabo ensayos clínicos
multicéntricos y
aleatorizados con el fin de
determinar la eficacia y
seguridad del orlistat y de
otros fármacos que promueven
la pérdida de peso,
como el rimonabant, en el
tratamiento de la EHNA
asociada a la obesidad.
Tratamiento específico
Se han ensayado múltiples
fármacos en los pacientes
con EHNA, algunos de los
cuales han mostrado
ser potencialmente útiles
(tabla 4). En la actualidad,
los fármacos más prometedores
son los que
mejoran la resistencia a la
insulina, como la metformina
y las tiazolidindionas o
glitazonas, y los antioxidantes,
fundamentalmente la vitamina
E.
Aunque no se conoce bien el
mecanismo de acción
de la metformina, su efecto
farmacológico se debe
a que mejora la sensibilidad
a la insulina en el tejido
adiposo y muscular. Se han
realizado numerosos
estudios clínicos que han
evaluado la eficacia
de la metformina en el
tratamiento de la EHNA,
básicamente en pacientes no
diabéticos, obteniendo
resultados contradictorios;
pero en un reciente
metaanálisis se ha
comprobado que la metformina
mejora la bioquímica
hepática y el grado de esteatosis
sin mostrar efectos
significativos sobre la
inflamación y la fibrosis
hepática. Estos resultados,
no obstante, no permiten
extraer conclusiones definitivas,
ya que el número de
pacientes tratados
con metfotmina en estudios
clínicos controlados es
bajo, por lo que aún se debe
seguir investigando
el posible efecto
beneficioso de este fármaco, que
tiene un buen perfil de
seguridad, en el tratamiento
de la EHNA.
Las glitazonas actúan a
través de la activación de
una proteína nuclear
denominada PPAR-gamma,
que incrementa la
utilización periférica de la glucosa.
En los pacientes con EHNA se
han ensayado
fundamentalmente dos
fármacos: la rosiglitazona y
la pioglitazona. Un reciente
metaanálisis31 concluye
que el tratamiento de la
EHNA con glitazonas conlleva
una mejoría histológica y
bioquímica significativa,
especialmente en pacientes
no diabéticos.
Finalmente, el trasplante
hepático es una opción
terapéutica que debe
considerarse en los pacientes
con EHNA en fase de cirrosis
avanzada. Los resultados
del trasplante hepático en
estos pacientes son
buenos, aunque a medio plazo
pueden reaparecer
en el injerto las lesiones histológicas
características
de la EHNA
