Síndrome de zika
congénito
El virus de Zika podría haber sido
otra infección más transmitida por mosquitos – solo en personas que viven o
visitan regiones tropicales, de manera muy parecida a la fiebre amarilla, el
dengue o el chikungunya – si no fuera por los efectos completamente
imprevisibles y trágicos durante el periodo embrionario y fetal. Cuando empezó
a detectarse un aumento de los casos de microcefalia en Brasil, muchas personas
no lo creían y señalaban que la causa del aumento notable de los trastornos del
desarrollo neurológico en dicho país no era el virus de Zika. Intentaron
responsabilizar a un culpable no identificado, como un larvicida añadido al
agua corriente, vacunas o mosquitos modificados genéticamente empleados para prevenir
la fiebre del dengue. Pero pronto estuvo claro que este virus era la causa del
incremento del número de bebés nacidos con microcefalia en las regiones
afectadas por el zika.
En una revisión de la evidencia
científica que indicaba la implicación del virus de Zika como teratógeno para
el ser humano publicada en abril, [1] científicos
del Centers for Disease Control and Prevention(CDC) explicaron que
las anomalías congénitas cerebrales estaban causadas por la infección materna
por virus de Zika durante el primer o el segundo trimestre del embarazo. Los
riesgos absolutos y relativos de los bebés de madres infectadas en una fase más
avanzada del embarazo no están cuantificados todavía. Recientemente se ha
publicado un caso clínico [2] de un bebé con
propagación prolongada de virus de Zika cuya madre presentaba síntomas
evidentes y dio positivo en el análisis del virus de Zika. Este bebé tenía un
perímetro cefálico normal y una exploración neurológica normal, pero a los 6
meses de edad presentó signos de retraso del desarrollo psicomotor, hipertonía
global y hemiplejia espástica.
Medscape se puso en contacto con el Dr. William B. Dobyns, profesor del Departamento de Pediatría y Neurología de la Universidad de Washington, en Seattle y director de investigación del Seattle Children’s Research Institute, para que explicara el diferentes efectos de la infección congénita por virus de Zika y la importancia de los distintos fenotipos que están identificándose en la actualidad.En los últimos meses, han aumentado las notificaciones de bebés sin microcefalia al nacer pero con anomalías en la exploración neurológica. Ventura y colaboradores [3]llegaron a la conclusión de que "la microcefalia no debe ser un criterio absoluto para diagnosticar la infección congénita por virus de Zika". El pronóstico de los bebés sin microcefalia al nacer, y la correlación entre este trastorno y el momento de la infección materna por virus de Zika son cuestiones interesantes, pero hay pocos datos. En un comunicado de prensa, CDC notificó que los bebés con la denominada microcefalia de inicio tardío son hijos de madres infectadas durante el tercer trimestre del embarazo.[4]
Síndrome de zika congénito
¿Qué sabemos de los efectos en el
desarrollo neurológico neonatal cuando la madre se infecta por zika durante el
embarazo?
Dr. Dobyns: sabemos mucho
de los niños que presentan una microcefalia evidente al nacer, pero menos sobre
los niños con un tamaño cefálico normal que después presentan microcefalia.
Empezaré por la primera cuestión.
A finales del año pasado empezó a
detectarse en Brasil un incremento de la frecuencia de bebés con microcefalia
al nacer, sobre todo en el noreste de Brasil donde estaba propagándose el zika
en forma de epidemia. El Ministro de Salud de Brasil confirmó un incremento
notable de la tasa de microcefalia. Después se publicaron varios artículos con
fotografías del aspecto de estos niños y algunos estudios prenatales. Los
artículos, que siguieron proliferando en 2016, hablaban de manera persistente
sobre la microcefalia como si este fuera el diagnóstico.
Pero esto era solo la punta del
iceberg. Los médicos que publicaron los primeros artículos sobre los bebés
brasileños afectados no tenían experiencia en trastornos del desarrollo infantiles.
En los meses siguientes se publicaron artículos de especialistas brasileños en
los que se describía el problema con más precisión. Con un grupo de médicos,
algunos de ellos brasileños, he publicado un artículo de 57 niños con
evaluaciones muy detalladas de los hallazgos clínicos y en pruebas de
neuroimagen.
En los bebés con un tamaño cefálico
pequeño al nacer, ahora somos capaces de reconocer el síndrome de zika
congénito, el diagnóstico preferido que está empezando a sustituirse en la
actualidad por la designación muy inadecuada de microcefalia. Los bebés con
síndrome de zika congénito tienen otras muchas anomalías:
Al explorar a estos bebés, el
diámetro de su cabeza difiere, pero suele ser muy pequeño. De los 57 niños con
microcefalia evaluados, el perímetro cefálico estaba entre 2 y 7 desviaciones
estándar por debajo de la media (80-90% más de 3 desviaciones estándar por
debajo de la media). Esto significa que el tamaño cefálico de casi todos estos
niños no es ni siquiera limítrofe, sino muy pequeño. Existe cierta variedad.
Aunque vemos niños con un tamaño cefálico ligeramente pequeño, en la mayoría es
muy pequeño.
El tamaño cefálico pequeño es solo
una de diversas anomalías. Clínicamente, estos bebés tienen retraso notable del
desarrollo y anomalías graves en la exploración neurológica. Desde muy pronto
presentan espasticidad y rigidez – esto es, una parálisis cerebral – y suelen
ser muy irritables y tembloroso. La mayoría presentan problemas de alimentación
importantes.
Estas anomalías no tardan meses en
aparecer, como sucede en otros trastornos del desarrollo neurológico. El
neurólogo detectó estas anomalías en la primera exploración de estos bebés.
Secuencia de
alteración cerebral fetal
¿Qué sucede con los bebés con el denominado
cerebro menguante y colapso craneal?
Dr. Dobyns: Alrededor de
la mitad de estos bebés presentan un trastorno denominado secuencia de
alteración cerebral fetal. Su cabeza tiene un aspecto muy llamativo, parece que
el cráneo se ha colapsado sobre el cerebro (menguante).
¿Cómo se produce? Pensemos en cómo
crece el cráneo de un bebé. El cráneo sufre un empuje hacia fuera por el
crecimiento del cerebro. En un feto con microcefalia de causa genética el
cerebro crece más lentamente y por tanto el cráneo crece más despacio. Aunque la
cabeza en conjunto es más pequeña, el cráneo se adapta al cerebro. Por el
contrario, si el crecimiento cerebral es normal y empuja el cráneo hacia afuera
y después en algún momento el cerebro sufre un daño grave y disminuye de
volumen, el cráneo no disminuye de volumen. Los tejidos blandos pueden
disminuir de tamaño pero los huesos no. En estos casos, no hay nada que
sustente los huesos del cráneo y se colapsan entre sí. Esto es relativamente
frecuente, sucede en la mitad de todos los bebés con síndrome de zika
congénito. El hueso frontal y el hueso parietal se colapsan entre sí y el hueso
occipital (que no tiene una sutura en la línea media) deja de articularse con
los otros huesos del cráneo. Este hueso occipital desarticulado se denomina
cubierta occipital.
Además la piel es redundante y se
arruga sobre el cuero cabelludo. Cuando la cabeza crece con normalidad, la piel
lo hace también, por eso cuando se colapsa el cráneo queda un exceso de piel
parecido a lo que ocurre con el abdomen de una persona cuando adelgaza mucho (véase
la figura).
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Figura. Fenotipo
característico de la secuencia de alteración cerebral fetal en un bebé con
síndrome de zika congénito. [5] (A) desproporción craneofacial
y hundimiento biparietal. (B) occipital prominente.Imagen cortesía de CDC.
¿Cuáles son los signos radiográficos
del síndrome de zika congénito?
Dr. Dobyns: Se observa un
volumen cerebral muy reducido. Con independencia de la disminución de tamaño de
la cabeza, el cerebro suele ser todavía más pequeño. Por lo general se observa
un exceso de líquido cefalorraquídeo alrededor del cerebro y una dilatación de
los ventrículos. Esto es lo que sucede cuando no hay suficiente tejido cerebral
durante fases críticas del desarrollo.
Todos los bebés afectados tienen
malformaciones corticales que no son solo el efecto de la secuencia de
alteración cerebral. Para que se produzca una malformación cerebral deben estar
dañados ciertos tipos de células fundamentales para el desarrollo, denominadas
células gliales radiales, al final del primer trimestre del embarazo o al
principio del segundo. La célula glial radial es un tipo de célula primitiva en
el cerebro que envía una fibra desde la zona ventricular (la base – la capa más
profunda del cerebro) hasta la superficie. Las células nerviosas en desarrollo
ascienden por estas células gliales radiales para llegar a la corteza cerebral.
Las células gliales radiales tienen dos funciones. Son las células progenitoras
de las neuronas y de otras células cerebrales proliferantes y sustentan el
cerebro embrionario en desarrollo, permitiendo la migración de las neuronas a
otras regiones cerebrales. Si se infectan y se destruyen las células gliales
radiales, no solo disminuye el número de neuronas, sino que desaparece la
escalera de ascenso.
En resumen, tres factores contribuyen
a la microcefalia y las demás anomalías cerebrales. El primero es la infección
y la destrucción de las células proliferantes, disminuyendo su número. El
segundo es la muerte celular incluso cuando se forman estas células, se
infectan y mueren. El tercero es que el cerebro pierde su estructura de sostén
por lo que las células nerviosas formadas no pueden llegar a las distintas
regiones con normalidad. El resultado es una combinación de número insuficiente
de células nerviosas, microcefalia, una malformación cortical congénita (por el
defecto en la estructura de sostén) y otros signos de lesión. Además de ser
pequeño, el cerebro presenta calcificaciones dispersas como consecuencia del
efecto lesivo directo del virus de Zika.
Por estas razones, es inadecuado
denominar solo microcefalia a los efectos fetales del virus de Zika. Estos
bebés tienen algo más que una microcefalia. Podemos diagnosticar el síndrome de
zika congénito mediante una exploración clínica y una prueba de neuroimagen.
Tiene algunas similitudes con la infección por citomegalovitus (CMV), pero es
más grave y las anomalías son diferentes.
Se han publicado hace poco tiempo varios casos
de artrogriposis asociada al zika en bebés de madres infectadas por este virus.
¿Forma parte también del síndrome de zika congénito?
Dr. Dobyns: El 20% de los
bebés con síndrome de zika congénito tienen contracturas articulares congénitas
(artrogriposis). No son contracturas distales leves de las manos o los pies,
son contracturas graves de articulaciones proximales grandes. Entre las causas
de las contracturas graves destacan las enfermedades hereditarias del tejido
conjuntivo y de los ligamentos, pero respecto a la lesión neural como causa de
estas contracturas, hay que fijarse en el tronco encefálico y en la médula
espinal. Esto plantea una sospecha firme de que estos niños tienen afectación
por virus de Zika del tronco encefálico o de la médula espinal.
Los niños con síndrome de zika
congénito tienen un desarrollo neurológico muy alterado. Por lo general
presentan microcefalia grave, la mitad de ellos un colapso craneal y alrededor
de 20% contracturas articulares congénitas. La exploración neurológica es muy
patológica en todos. El síndrome de zika congénito es un trastorno muy
llamativo que ahora podemos identificar simplemente por los hallazgos clínicos,
incluso sin necesidad de revisar las pruebas de neuroimagen
Momento de la
infección de Zika durante el embarazo
¿Qué se sabe del momento de la
infección materna y de los efectos consiguientes en el bebé durante la vida
intrauterina? De acuerdo a CDC no hay un plazo seguro para sufrir una infección
por virus de Zika durante el embarazo, [6] pero el mensaje es que el síndrome de zika congénito tiene riesgo cuando
la infección se produce durante el primero o el segundo trimestre. [7]
Dr. Dobyns: Una manera de
determinar que una persona está infectada es analizar el inicio de síntomas de
una enfermedad viral, como erupción cutánea o fiebre. Sin embargo, muchas
personas no saben que han sufrido una infección por virus de Zika porque no se
encuentran enfermas. Se calcula que solo el 20% de las personas infectadas por
virus de Zika sospechan que están infectadas porque tienen síntomas. Pero en
las madres de los bebés con síndrome de zika congénito el caso es diferente. [8] La mayoría (64% de
estas mujeres – tiene síntomas indicativos de infección por virus de Zika). La
consecuencia es que estaban más enfermas y por tanto más sintomáticas. Si fuera
igual que en la población general cabría esperar que 20% de estas madres notara
un cuadro viral con una erupción cutánea. Pero no era un 20%, era un 64%. Esto
indica que el riesgo de síndrome de zika congénito en el bebé es más alto en
embarazadas con infección zika sintomática. Otros estudios recientes han
obtenido resultados parecidos. [9]
Alrededor de 75% de las madres que
notificaron una enfermedad durante el embarazo lo hicieron durante el primer
trimestre y el resto durante el segundo trimestre. [9] Por tanto, el
síndrome de zika congénito está relacionado predominantemente con una infección
en el primer trimestre aunque también puede estar causado por una infección en
el segundo trimestre.
Pocas embarazadas se habían notado
enfermas durante el tercer trimestre. Pero es posible que dichas embarazadas
tuvieran una infección por zika asintomática durante el primer trimestre y otro
tipo de infección viral durante el tercer trimestre.
No tenemos todavía información
precisa de las infecciones zika en el tercer trimestre. Solo los estudios
prospectivos nos indicarán si la infección zika durante el tercer trimestre
puede causar un síndrome de zika congénito grave.
Estos niños presentan déficits graves
y pueden morir en el primer año de vida, a menudo en los primeros 6 meses. Los
bebés con artrogriposis son los que tienen peor pronóstico, algo que no es
sorprendente.
¿Hay alguna razón para estar
preocupados por las infecciones de zika durante el tercer trimestre?
Con la nueva información que tenemos deberíamos preocuparnos también por
la infección en el tercer trimestre.
Dr. Dobyns: Con la nueva
información que tenemos deberíamos preocuparnos también por la infección en el
tercer trimestre. Tenemos pruebas concluyentes de que la exposición al virus
zka durante el primero y el segundo trimestre puede causar un síndrome de zika
congénito: no hay ninguna duda. Aunque tenemos menos datos sobre la exposición
en el tercer trimestre, artículos recientes de casos más leves me hacen estar
preocupado también por la infección en el tercer trimestre.
¿Debe realizarse análisis para identificar
infección por virus de Zika a todas las embarazadas?
Dr. Dobyns: Hacerlo así
en Seattle sería inútil, pero si trabajara en Miami le haría el análisis de
infección por virus de Zika a mis pacientes. No sé cuáles son las
recomendaciones a los ginecobstetras sobre los análisis de infección por virus
de Zika pero ya se hacen análisis de CMV a las mujeres en edad fértil que
trabajan en un hospital para saber si están inmunizadas. Con el zika, el factor
de riesgo no es una profesión sanitaria, es vivir en una región con presencia
de mosquitos. Se pueden hacer análisis del zika directamente a las mujeres que
están enfermas o se pueden determinar los anticuerpos varias semanas después.
También pueden hacerse análisis a los bebés inmediatamente después de nace
Microcefalia
posnatal en síndrome de Zika congénito
¿Qué puede decirnos de los
bebés identificados en la actualidad con probable infección zika congénita que
no presentan microcefalia al nacer? Un estudio publicado en Lancet [10] en junio señalaba
que 20% de los bebés con trastornos cerebrales relaciones con el zika tenían un
perímetro cefálico normal. ¿Es este fenómeno lo que se denomina en la
actualidad microcefalia de inicio tardío?
Dr. Dobyns: En Brasil los
médicos comenzaron a ver un grupo menos numeroso de bebés con signos clínicos
de síndrome de zika congénito pero con un perímetro cefálico normal. Prefiero
el término microcefalia posnatal para los bebés nacidos con un perímetro
cefálico normal que presentan un crecimiento lento de la cabeza y están por
debajo de la curva a los 6 a 12 meses de edad.
El análisis del zika está disponible
en Brasil desde hace poco tiempo por lo que no tenemos información de estos
bebés ni de sus madres. El Dr. Andrè Pessoa, un colega del noreste de Brasil
que examinó a todos estos niños nos envió la historia clínica de nueve de estos
niños para analizarla. Comprobamos que el perímetro cefálico no era
completamente normal. El perímetro cefálico de todos estos niños estaba por
debajo del percentil 50 y en la mayoría por debajo del percentil 25, es decir,
en el intervalo normal-bajo.
¿Qué tienen estos niños? En la TC y
en la RM se observan anomalías cerebrales como dilatación de los ventrículos,
que indican una disminución del volumen cerebral pero menos pronunciada. La
exploración neurológica es parecida a los de los niños con afectación grave. En
la exploración los niños están espásticos, irritables y temblorosos. En bebés
con un perímetro cefálico normal-bajo, las anomalías cerebrales en las pruebas
de neuroimagen y las alteraciones en la exploración neurológica indican que el
desarrollo cerebral no va a ser normal. El crecimiento de la cabeza disminuye y
no me sorprendería que a los 12 meses de edad (o probablemente antes) estos
niños cumplan los criterios de microcefalia.
Los datos recopilados por CDC (no
publicados todavía) muestran que algunos de estos bebés presentan microcefalia
más adelante, un trastorno que denominan microcefalia secundaria. Pero el
término científico más adecuado es microcefalia posnatal. Estos bebés sufren la
infección principalmente en el segundo trimestre pero no tenemos datos
suficientes para afirmar que este trastorno se asocia a infección zika en el
segundo trimestre del embarazo. Además, la gravedad de la infección es muy
diversa.
Si en lugar usar el término
microcefalia genérica se usa el de síndrome de zika congénito para describir el
trastorno que sufren estos bebés, podemos preguntarnos si todos los niños con
síndrome de zika congénito tienen microcefalia al nacer.
La respuesta es no, probablemente.
Para comprobarlo es necesario un estudio prospectivo con análisis del zika a
los bebés antes de nacer.
¿El zika puede afectar a bebés de edad más
avanzada, niños y adultos del mismo modo? ¿Hay algún vínculo entre virus de
Zika y síndrome de Guillain-Barré en adultos?
Dr. Dobyns: Los análisis
de laboratorio han demostrado que el virus de Zika infecta (o tiene afinidad
por) ciertos tipos de células nerviosas en particular. El virus de Zika tiene
afinidad moderada por todas las neuronas y las células gliales, y probablemente
por las células de soporte denominadas células gliales radiales. Sin embargo,
el zika tiene una afinidad notable por las células madre nerviosas, las células
progenitoras del cerebro en desarrollo.
Cuando el feto llega al tercer
trimestre y después de nacer sigue teniendo células madre nerviosas en el
cerebro, principalmente en el hipocampo y en la corteza cerebral. La función de
estas células es menos clara, pero siguen presentes.
Por tanto, la pregunta es ¿este tipo
de células están en riesgo en bebés de edad más avanzada, niños y adultos?
Nadie ha realizado estudios de este tipo en adultos después de una infección
por virus de Zika para ver si tienen problemas de memoria. Por ahora, el
problema principal es el tercer trimestre y probablemente los recién nacidos
infectados por el virus de Zika.
Se supone que los adultos se
recuperan por completo. Los niños tienen un sistema inmunológico maduro en los
primeros meses de vida que combate el virus de Zika con la rapidez suficiente
para impedir que cause problemas neurológicos graves. Por tanto, la mayoría de
los bebés afectados pueden ser bebés con exposición prenatal temprana y bebés
con microcefalia grave, pero no lo sabemos.
Esto no tiene ninguna relación con el
síndrome de Guillain-Barrè que probablemente tiene una causa completamente
diferente.
La historia aún no
ha terminado
Hemos oído decir con frecuencia que
el zika ha estado presente durante décadas. Si estos trastornos neurológicos
están relacionados realmente con el virus de Zika, ¿por qué no hemos oído
hablar antes de ellos?
Dr. Dobyns: Al principio
se sospechó que el virus de Zika detectado en Brasil era una mutación y que el
virus de Zika africano y asiático no causaba trastornos del desarrollo
neurológico. Gracias a los estudios de laboratorio, ahora sabemos que esto no
es así. Pensemos en el CMV. En cualquier grupo de población en Estados Unidos
solo alrededor de 15% de las mujeres en edad fértil no han sufrido nunca una
infección por CMV y no tienen anticuerpos, lo que hace que sean vulnerables a
esta infección.
El virus de Zika se originó en África
y después llegó al sur de Asia, Indonesia, Polinesia y Brasil, como señalan los
especialistas en virología y en epidemiología. Ha sido endémico en África
durante cientos de años, si no más. [Nota del editor: aquí puede encontrar la evolución en el tiempo de la migración del virus de
Zika de África a Suramérica]. Igual que el CMV la mayoría de las
mujeres sufren la infección y presentan anticuerpos contra el virus de Zika.
Por tanto, solo un pequeño porcentaje de las mujeres tienen riesgo de tener un
hijo con síndrome de zika congénito. En estos países, que probablemente tienen
los peores sistemas sanitarios del mundo, no es sorprendente que no se
estableciera la relación entre algunos casos esporádicos de microcefalia y el
virus de Zika. Un estudio retrospectivo11indica que de hecho hubo un aumento
del número de malformaciones y disfunciones cerebrales congénitas en bebés
nacidos en la Polinesia francesa después de una epidemia de virus de Zika.
En Brasil muchas mujeres no han
estado expuestas previamente al virus de Zika, igual que en Colombia,
Centroamérica, Haití, Puerto Rico y el sureste de Estados Unidos.
En el sureste de Estados Unidos las
personas pasan poco tiempo al aire libre por lo que la exposición al mosquito
no es tan amplia en Miami como en Brasil, donde hay pocos aparatos de aire
acondicionado y las ventanas permanecen abiertas.
La tasa de infección por virus de
Zika en embarazadas es más baja probablemente, pero vamos a comprobarlo.
¿Hay niños no identificados
con un trastorno más leve?
Dr. Dobyns: Si me
pregunta si hay un trastorno del desarrollo más leve pero más difícil de
diagnosticar relacionado con el virus de Zika creo que la respuesta es sí.
Todos los datos nuevos muestran que cada vez se identifican más niños con
afectación más leve.
Es probable que algunos niños con
síndrome de zika congénito tengan un tamaño cefálico normal, por lo menos al
nacer. Por tanto, es probable que el número de bebés afectados sea todavía
mayor que el previsible en la actualidad. Gracias a la amplia experiencia que
tenemos con el CMV, sabemos que hay efectos menos llamativos que pueden
manifestarse más adelante. Con el virus de Zika no lo sabemos todavía.
Lo que hemos visto hasta ahora es solo la punta del iceberg, pero no
sabemos qué queda debajo del agua. No conocemos la historia completa.
¿Qué más deben saber los médicos?
Dr. Dobyns: Lo
fundamental es que se trata de un síndrome reconocible aunque puede haber
formas más leves que todavía no se han identificado. Lo que hemos visto hasta
ahora es solo la punta del iceberg, pero no sabemos qué queda debajo del agua.
No conocemos la historia completa.
Deberíamos dejar de aplicar el
término microcefalia. Ya no es apropiado y ha supuesto un verdadero problema.
Los políticos pueden decir, "bueno, el tamaño de la cabeza del bebé puede
ser un poco más pequeño pero por lo demás está bien".
Si no empleamos un término más
específico se mantendrá esta malinterpretación. Es más correcto denominarlo
síndrome de zika congénito.
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